Dysfunkcyjne oddziaływanie C / EBP i receptora glukokortykoidów w komórkach mięśni gładkich oskrzeli ad 12

Ponieważ sekwencja konsensusowa ma większe powinowactwo do izoformy ., założono, że ta izoforma hamuje wiązanie izoformy .33, ale nie ustalono związku między nadekspresją izoformy . a diagnozą astmy.34 badania, glukokortykoidy aktywowały receptor glukokortykoidowy we wszystkich liniach komórek mięśni gładkich oskrzeli, niezależnie od stanu chorobowego, i nie zaobserwowaliśmy silniejszego sygnału dla izoformy . w komórkach mięśni gładkich oskrzeli od osób z astmą niż u osób bez astmy . Ponadto, nie wykryliśmy podwójnego prążka dla receptora w cytozolowych frakcjach białkowych, podczas gdy drugie pasmo białka, które reagowało z przeciwciałem przeciw receptorowi glukokortykoidowemu stało się widoczne tylko we frakcjach białka jądrowego tuż po traktowaniu glukokortykoidem. Aktywacja receptora glukokortykoidowego przez różne glukokortykoidy hamowała stymulowane surowicą wydzielanie interleukiny-6 we wszystkich liniach komórek mięśni gładkich oskrzeli, a mifepriston odwracał ten efekt. Nasze dane wskazują, że hamowanie wydzielania interleukiny 6 przez glukokortykoidy nie obejmuje C / EBP. W ludzkich komórkach mięśni gładkich oskrzeli. Dlatego też, odrębne szlaki sygnałowe pośredniczą w antyproliferacyjnym i blokującym 6 interleukinę działaniu glukokortykoidów. Jednak ten ostatni efekt może obejmować oddziaływanie receptora z innymi czynnikami transkrypcyjnymi, w tym czynnikiem jądrowym .B, AP-1, oraz przetwornikami sygnału i aktywatorami transkrypcji (STAT) .10, 11, 23, 35-38
Obserwowane niepowodzenie glikokortykosteroidów w hamowaniu proliferacji komórek w mięśniach gładkich oskrzeli u osób z astmą nie mogło być wyjaśnione przez brak lub wadliwy receptor glukokortykoidowy. Kilka badań wykazało, że w antyproliferacyjnym działaniu glukokortykoidów pośredniczy receptor i C / EBP., 14,23-25 i oba aktywne czynniki transkrypcyjne są wymagane do indukowania syntezy p21 (Waf1 / Cip1) .24,25,27 w komórkach ludzkich, w tym w fibroblastach płuc, komórkach mięśni gładkich płuc i oskrzeli oraz limfocytach krwi obwodowej, receptor glukokortykoidowy tworzy kompleks z C / EBP., który następnie wiąże sekwencję konsensusową DNA CCAAT w p21 (Waf1 / Cip1). ) promotor.25,27,28 Stwierdziliśmy, że kompleks ten był nieobecny w traktowanych budezonem komórkach mięśni gładkich oskrzeli od osobników z astmą, ale że można go było przywrócić przez transfekcję komórek ludzkim wektorem ekspresyjnym C / EBP.. Ponadto, transfekowane komórki miały wolniejszą szybkość proliferacji niż nietransfekowane komórki, a ich proliferację można było hamować za pomocą glukokortykoidów. Odkrycia te wskazują, że brak C / EBP. w komórkach mięśni gładkich oskrzeli od pacjentów z astmą może odpowiadać ich zwiększonemu wskaźnikowi proliferacji.3 Ponadto bezpośrednie oddziaływanie białko-białko z receptorem glukokortykoidowym i innymi czynnikami transkrypcyjnymi wykazano tylko dla członków rodziny STAT13,37,38 dla C / EBP.23,25,27 i C / EBP..36 Dlatego receptor może regulować proliferację komórek i różnicowanie komórek lub apoptozę poprzez interakcję z różnymi członkami rodziny C / EBP Nie obserwowaliśmy żadnych interakcji między receptorem glukokortykoidowym a AP-1, co wskazuje, że ten czynnik transkrypcyjny nie bierze udziału w kompleksie regulującym p21 (Waf1 / Cip1) składającym się z receptora i C / EBP..
Co więcej, antyproliferacyjne działanie glukokortykoidów zostało zachowane w komórkach mięśni gładkich oskrzeli od ośmiu osobników z rozedmą płuc, a C / EBP. również normalnie ulegał ekspresji w tych komórkach. Obserwacje te sugerują różnicę w patogenezie astmy i rozedmy płuc, nawet jeśli ta ostatnia jest czasami uważana za podtyp astmy.39,40
Podsumowując, wykazaliśmy, że antyproliferacyjne i hamujące cytokiny działanie glukokortykoidów jest mediowane przez różne szlaki sygnałowe. Obie ścieżki wiążą się z aktywacją receptora glukokortykoidowego, ale szlaki następnie rozchodzą się. Szlak antyproliferacyjny nie działa u pacjentów z astmą, ponieważ komórki mięśni gładkich oskrzeli u tych pacjentów nie mają białka C / EBP. wymaganego do utworzenia kompleksu z receptorem glukokortykoidowym. Patologiczne implikacje tego braku C / EBP. wymagają oceny.
[przypisy: polyporus, ceftriakson, Mimośród ]
[hasła pokrewne: remifemin opinie, otłuszczona watroba, stoperan elektrolity ]