Prolimery granulokocytów-makrofagów jako kandydaci na komórki białaczkowe w chorobie Blast-Crisis CML ad 6

Panel B pokazuje wydajność replikacji poszczególnych kolonii pochodzących z hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) i progenitorów granulocytów i makrofagów (GMP) od trzech osobników kontrolnych w obecności lub przy braku wymuszonej lentiwirusowo ekspresji aksyny i .-kateniny. Panel C pokazuje wydajność replikacji pojedynczych kolonii pochodzących z hematopoetycznych komórek macierzystych i progenitorów granulocytów-makrofagów z trzech kontroli i trzech pacjentów z CML przed i po transdukcji z lentiwirusowym wektorem aksonu-GFP.1 Ocenialiśmy, czy progenitory granulocytów i makrofagów w CML uzyskały wysoki potencjał proliferacyjny i zdolność samoodnawiania hematopoetycznych komórek macierzystych w wyniku aktywacji .-kateniny. 27-32 komórki CD34 + Lin od pacjentów z CML w fazie akceleracji, które uległy transdukcji z lentiwirusową p-kateniną tworzyły się kolonie, które były większe niż normalnie, podczas gdy transdukcja komórek aksyną zmniejszała wielkość kolonii (Figura 4A i Figura 5 w Dodatku Uzupełniającym). Ponadto, wymuszona ekspresja .-kateniny dostarczyła normalnych progenitorów granulocytów-makrofagów z samoodnawiającą się zdolnością w teście replikacji (Figura 4B). Szczepy progenitorowe granulocytów i makrofagów CML, ale nie będące normalnymi progenitorami granulocytów i makrofagów, miały wysoką zdolność do replikacji i zachowały zdolność do tworzenia kolonii mieloidalnych w testach komórek tworzących kolonie (Figura 4C). Na koniec transdukcja progenitorów granulocytów-makrofagów CML za pomocą aksiny, inhibitora przekazywania sygnałów .-kateniny, zmniejszyła zdolność do replikacji komórek białaczkowych (Figura 4C).
Dyskusja
Uważa się, że CML powstaje w wyniku klonalnej ekspansji hematopoetycznych komórek macierzystych, które eksprymują gen fuzyjny BCR-ABL.13-15,18-24 Jednakże, ostatnie prace z transgenicznymi mysimi modelami CML wykazały, że chociaż BCR-ABL jest konieczny w przypadku rozwoju zespołu mieloproliferacyjnego przypominającego CML, krwiotwórcze komórki macierzyste nie muszą być zaangażowane.8 Ponadto, dodatkowe epizody genetyczne lub epigenetyczne są wymagane do progresji do przełomu blastycznego.8-10,15,16 U ludzi i myszy hematopoetyczne komórki macierzyste są jedyne normalne progenitory, które odnawiają się, 38-45, a zatem są powszechnie uważane za jedyne komórki szpiku, w których mogą się akumulować zmiany preleukemiczne, czy to za pomocą środków genetycznych czy epigenetycznych. Jednakże możliwe jest również, że dalszy progenitor może uzyskać zdolność samoodnawiania.24-27,41. Dlatego ważne jest, aby zidentyfikować populację zawierającą białaczkowe komórki macierzyste w CML i innych białaczkach szpikowych oraz zidentyfikować zdarzenia prowadzące do progresji choroby. białaczka, wyniki tych zdarzeń i kolejność ich pojawiania się w białaczkowych komórkach macierzystych i ich prekursorach.24-26
Kilka naszych odkryć w komórkach CML było nieoczekiwanych. Po pierwsze, progresja do przełomu blastycznego była związana z ekspansją mieloidalnej części progenitorowej, która składa się głównie z progenitorów granulocytów-makrofagów, zamiast ekspansji puli hematopoetycznych komórek macierzystych. Po drugie, amplifikacja BCR-ABL zachodziła w progenitorach granulocytów-makrofagów, podczas gdy poziomy transkryptu BCR-ABL w hematopoetycznych komórkach macierzystych pozostawały względnie stałe podczas progresji choroby.
[patrz też: disulfiram, buprenorfina, dekstrometorfan ]
[przypisy: oksydaza ksantynowa, xyzal opinie, psycholog dziecięcy piła ]