Prolimery granulokocytów-makrofagów jako kandydaci na komórki białaczkowe w chorobie Blast-Crisis CML ad 7

Po trzecie, szlak P-kateniny został aktywowany w progenitorach granulocytów i makrofagów od pacjentów z CML w fazie przyspieszonej oraz od pacjentów z CML w czasie przełomu blastycznego, a także u pacjentów z CML oporną na imatynib. Po czwarte, progenitory granulocytów i makrofagów w CML mają zdolność samoodnawiania, przynajmniej in vitro, chociaż nasze dane nie wykluczają możliwości, że ta zdolność może być bardziej ograniczona niż w przypadku normalnych hematopoetycznych komórek macierzystych in vivo. Po piąte, odnowa mediatorów .-kateninowych progenitorów granulocytów i makrofagów w CML może zostać zahamowana przez wymuszoną ekspresję aksyny – silnego i wysoce swoistego antagonisty .-kateniny. Figura 5. Figura 5. Model roli aktywowanej .-kateniny w postępie CML. W przeciwieństwie do puli progenitorowej u zdrowych osób, u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, komórki w obrębie puli progenitorowej mają zwiększoną zdolność proliferacji z powodu podwyższonej ekspresji BCR-ABL. Ta zwiększona zdolność proliferacji prowadzi do zespołu mieloproliferacyjnego, ale nie wpływa na szlaki śmierci i różnicowania komórek. Progresja do przełomu po wybuchu wynika z dodatkowych zdarzeń, w tym aktywacji .-kateniny w populacji progenitorów granulocytów i makrofagów, zwiększenia ich zdolności do proliferacji i samoodnawiania oraz prawdopodobnie umożliwienia im stania się białaczkowymi komórkami macierzystymi. Unikanie śmierci komórki, uchylanie się od wrodzonych i adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych oraz blokowanie różnicowania musi również wystąpić, aby CML mogła się rozwijać.
Proponujemy, że w przewlekłej fazie CML występuje ekspansja puli progenitorowej i dalszego potomstwa tych progenitorów, co częściowo wynika z ekspresji genu fuzyjnego BCR-ABL. Ta ekspansja powoduje zespół mieloproliferacyjny (przewlekłą fazę CML), ale szlaki apoptozy i różnicowania pozostają nienaruszone. Progresja CML do przełomu blastycznego prawdopodobnie obejmuje kilka zdarzeń w prymitywnych przodkach, w tym amplifikację BCR-ABL, nabywanie oporności na apoptozę, niestabilność genomu, ucieczkę od wrodzonych i adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych i aktywację .-kateniny w progenitorach granulocytów-makrofagów, w wyniku czego w nabyciu zdolności do samoodnawiania się (ryc. 5) .5,1, 16-2-26,52 Nasze dane dotyczące replikacji in vitro wskazują, że aktywacja procesu samoodnawiania za pomocą szlaku .-kateniny w progenitorach granulocytów i makrofagów , które normalnie nie mają zdolności do samoodnowy, może nie tylko prowadzić do ekspansji puli progenitorowej granulocytów-makrofagów, ale także odgrywać rolę w późniejszej produkcji blastów, która występuje w zaawansowanych stadiach CML, chociaż takie blast może być niezłośliwym potomstwem białaczkowych komórek macierzystych zamiast samych białaczkowych komórek macierzystych.
Przyczyna aktywacji szlaku .-kateniny w CML jest nieznana i czy .-katenina lub inne elementy szlaku sygnalizacyjnego i p210BCR-ABL muszą bezpośrednio oddziaływać na siebie. Transkrypcyjne cele sygnalizacji .-kateniny / LEF-1, w tym geny cykliny D1 i c-myc, również odgrywają kluczową rolę w transformacji, w której pośredniczy Abl, członek rodziny protoonkogenów Src i BCR-ABL. ; w ten sposób geny te mogą zapewnić końcową wspólną ścieżkę między BCR-ABL i .-kateniną prowadzącą do progresji CML.53,54. Wykazano, że dodatkowi członkowie rodziny kinaz Src zwiększają aktywację .-kateniny.55 56 Inne protoonkogeny i supresory nowotworów, takie jak bmi-1, HOXB4 i wycięcie, również odgrywają rolę w samo-odnowie krwiotwórczych komórek macierzystych i mogą oddziaływać z .-kateniną podczas procesu leukemogenezy.27,46,47, 57,58 Wykrywania aktywowanej .-kateniny w wysoko oczyszczonych komórkach progenitorowych CML można użyć do przewidywania progresji, nawrotów lub rozwoju oporności na imatynib. Ponadto, elementy szlaku sygnałowego .-kateniny, zwłaszcza te, które są zmutowane, mogą dostarczyć nowych celów dla rozwoju terapii molekularnych i immunologicznych dla CML.
[hasła pokrewne: buprenorfina, polyporus, dienogest ]
[podobne: tęgoryjec objawy, fibrynoliza, olejek pichtowy zastosowanie ]