Utrata Smad3 w ostrej białaczce limfoblastycznej z limfocytów T

Receptory do transformacji czynnika wzrostu . (TGF-.) i ich przekaźników sygnałowych tworzą ważny szlak supresorowy guza. Rola jednego z tych związków pośrednich – Smad3 – w patogenezie nowotworu limfatycznego jest nieznana. Metody
Mierzyliśmy informacyjny RNA Smad3 (mRNA) i białko w komórkach białaczkowych uzyskanych podczas diagnozy 19 dzieci z ostrą białaczką, w tym 10 z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek T (ALL), 7 z ALL przed komórkami B i 2 z ostrymi niefosfoblastycznymi białaczka (ANLL). Wszystkie dziewięć egzonów genu SMAD3 (MADH3) zostały zsekwencjonowane. Myszy, w których inaktywowano jeden lub oba allele Smad3, użyto do oceny roli Smad3 w odpowiedzi prawidłowych limfocytów T na TGF-. i podatności na spontaniczną białaczkę u myszy, u których usunięto oba allele supresora guza p27Kip1. .
Wyniki
Białko Smad3 było nieobecne w komórkach T ALL, ale obecne w komórkach pre-B ALL i ANLL. Nie wykryto mutacji w genie MADH3 w komórkach T ALL, a mRNA Smad3 był obecny w komórkach T ALL i normalnych limfocytach T na podobnych poziomach. U myszy utrata jednego allelu dla Smad3 pogarsza hamujący wpływ TGF-. na proliferację prawidłowych komórek T i działa w tandemie z homozygotyczną inaktywacją p27Kip1 w celu promowania leukemogenezy komórek T.
Wnioski
Utrata białka Smad3 jest swoistą cechą WSZYSTKIEGO limfocytów T pediatrycznych. Zmniejszenie ekspresji Smad3 i utrata p27Kip1 działają synergistycznie w celu promowania leukemogenezy komórek T u myszy.
Wprowadzenie
Smad2 i Smad3 są głównymi cytoplazmatycznymi produktami pośrednimi zaangażowanymi w transdukcję sygnałów z receptorów dla członków nadrodziny cytokin z transformującego czynnika wzrostu . (TGF-.). Nazwane ze względu na swoje role w rozwoju bezkręgowców, Smad2 i Smad3 są aktywowane, gdy TGF-. wiąże się z receptorem na powierzchni komórki i przechodzi z cytoplazmy do jądra, gdzie regulują transkrypcję genu.13 Trzy ssacze izoformy TGF-. (TGF- .1, .2 i .3) reprezentują rodzinę cytokin z różnymi efektami, w tym zahamowaniem wzrostu guza. Niewiele wiadomo jednak, w jaki sposób Smad2 i Smad3 pośredniczą w hamującym guza działaniu TGF-..2. Aby przetestować hipotezę, że Smad3 jest czynnikiem supresorowym nowotworów w ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL), ustaliliśmy poziom Smad3 w surowicy. próbki pobrane podczas diagnozy od pacjentów z ostrą białaczką włączonych do badań w Oddziale Onkologii Pediatrycznej Narodowego Instytutu Raka w latach 1980-1992. Przebadaliśmy 10 pacjentów z ALL T-cell (francusko-amerykańsko-brytyjska klasyfikacja L1 lub L2, Tdt +, CD7 + , CD2 +), 7 pacjentów z ALL przed komórkami B i 2 pacjentów z ostrą białaczką nielimfocytową (ANLL). Badaliśmy również Smad3 w próbkach od trzech osób dorosłych z zespołem Sézary ego i czterech z białaczką limfocytów T związanych z zakażeniem ludzkim wirusem T-limfotropowym (HTLV-1). Zbadaliśmy również wpływ utraty pojedynczego allelu genu Smad3 u myszy z samoistną białaczką limfocytów T, które były homozygotyczne pod względem delecji w p27Kip1, genie często zmienionym w pediatrycznej ALL.
Metody
Pacjenci i pobranie komórek
Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody od wszystkich pacjentów i przed leczeniem, wykorzystaliśmy cytoferezę do zbierania komórek, które następnie zamarzaliśmy w środowisku z 10% dimetylosulfotlenkiem
[patrz też: ceftriakson, Mimośród, disulfiram ]
[więcej w: tęgoryjec dwunastnicy leczenie, sachol opinie, tęgoryjec ]