Wzorce ekspresji genów w opornych na leki komórkach ostrej białaczki limfoblastycznej i odpowiedź na leczenie

Ostra białaczka limfoblastyczna u dzieci (ALL) jest uleczalna przy chemioterapii u około 80 procent pacjentów. Jednak przyczyna niepowodzenia leczenia u pozostałych 20 procent pacjentów jest w dużej mierze nieznana. Metody
Testowaliśmy komórki białaczkowe od 173 dzieci pod względem wrażliwości in vitro na prednizolon, winkrystynę, asparaginazę i daunorubicynę. Komórki następnie poddano ocenie ekspresji genów przy użyciu 14 500 zestawów sond w celu identyfikacji genów o różnej ekspresji w WSI wrażliwym na leki i opornym na leki. Wzory ekspresji genów, które różniły się w zależności od czułości lub oporności na cztery leki, porównano z wynikami leczenia pierwotnych 173 pacjentów i niezależną kohortą 98 dzieci leczonych tymi samymi lekami w innej instytucji.
Wyniki
Zidentyfikowaliśmy zestawy różnie eksprymowanych genów w linii B ALL, które były wrażliwe lub odporne na prednizolon (33 genów), winkrystynę (40 genów), asparaginazę (35 genów) lub daunorubicynę (20 genów). Połączony wynik ekspresji genu dla oporności na cztery leki w porównaniu z czułością na czwórkę był znacząco i niezależnie związany z wynikami leczenia w analizie wieloczynnikowej (współczynnik ryzyka dla nawrotu, 3,0; P = 0,027). Wyniki zostały potwierdzone w niezależnej populacji pacjentów leczonych tymi samymi lekami (współczynnik ryzyka nawrotu, 11,85; P = 0,019). Z 124 zidentyfikowanych genów, 121 nie było wcześniej związanych z opornością na cztery testowane przez nas leki.
Wnioski
Różnicowa ekspresja stosunkowo niewielkiej liczby genów jest związana z lekoopornością i wynikami leczenia w dzieciństwie ALL.
Wprowadzenie
Słownik. Usprawnienia w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej w dzieciństwie (ALL) w ciągu ostatnich czterech dekad spowodowały, że odsetek przeżyć długoterminowych bez choroby wynosił około 80 procent.1,2 Wykazaliśmy, że dzieci, których wszystkie komórki wykazują odporność in vitro na leki przeciwbiałaczkowe mają znacznie gorsze rokowanie niż dzieci, u których WSZYSTKIE komórki są wrażliwe na leki.3-5 Niewiele jednak wiadomo na temat genetycznej podstawy oporności na chemioterapię. Geny oporności wielolekowej6 i geny zaangażowane w progresję cyklu komórkowego, naprawę 7,8 DNA, metabolizm 9 lekarstw, 9-11 i apoptozę12 były związane z rokowaniem ALL, ale ich rolą w określaniu wrażliwości komórek ALL na indywidualne działanie przeciwbiałaczkowe agenci nie są znani. Produkty genowe powstałe w wyniku rearanżacji genów TEL-AML1, 13 BCR-ABL, 14 i MLL 15 są również związane z rokowaniem i opornością na leki, ale z nieznanych przyczyn wielu pacjentów z korzystnym podtypem genetycznym (np. TEL-AML1) jest nieutwardzone, podczas gdy wiele osób z niekorzystnym podtypem (np. niektóre rearanżacje MLL) jest leczonych. Chociaż prawdopodobne jest, że wiele szlaków i genów przyczynia się do wrażliwości komórek ALL na określone czynniki, 16-18 wszystkie badania dotychczas koncentrowały się na niewielkiej liczbie kandydujących genów, zamiast korzystać z badania genomicznego, które jest możliwe przy użyciu profilowania ekspresji genów. Takie profile zostały z powodzeniem wykorzystane do zbadania lekooporności w liniach komórkowych raka19, 20 i ludzkich heteroprzeszczepach nowotworów, 21 ale nie w pierwotnych komórkach nowotworowych (patrz słowniczek).
Profile ekspresji genów mogą różnicować linie komórkowe (komórki T lub B) i podtypy molekularne ALL22-25 oraz identyfikować specyficzne dla leczenia zmiany w ekspresji genów w komórkach ALL.23 Jednak nie wiadomo, czy profile ekspresji genów w komórkach białaczkowych są związane z opornością na poszczególne leki
[przypisy: nutrend, dienogest, celiprolol ]
[patrz też: tęgoryjec dwunastnicy leczenie, sachol opinie, tęgoryjec ]